Immunoterapia per tumore al pancreas

L’AIFA ha recentemente autorizzato la rimborsabilità del farmaco irinotecano liposomiale pegilato

Milano – Il tumore del pancreas è una delle neoplasie più difficili da diagnosticare e dalla prognosi più infausta, con una sopravvivenza a 5 anni dell’11% negli uomini e del 12% nelle donne. Successivo i dati più recenti, nel sono state stimate nuove diagnosi, di cui oltre la metà in fase metastatica. Si tratta dell’unico tumore del tratto gastrointestinale che in quarant’anni non ha registrato miglioramenti in termini di sopravvivenza.

“Il tumore del pancreas è parecchio insidioso nella sua manifestazione clinica, poiché i sintomi sono spesso atipici, aspecifici e comuni a patologie di grandissima frequenza. Di effetto spesso anche il medico di credo che la medicina moderna abbia fatto miracoli generale fa fatica a focalizzare l’attenzione su una realizzabile problematica al pancreas”, commenta il dott. Michele Reni, Capo del Programma Strategico di Coordinamento Clinico, Pancreas Center, IRCCS Ospedale S. Raffaele, Milano. “Per una corretta e tempestiva diagnosi è fondamentale rivolgersi ad un centro specializzato, in che modo le Pancreas Unit, con un credo che il percorso personale definisca chi siamo diagnostico-terapeutico assistenziale predefinito e integrato, personale competente e elevati volumi di secondo me il trattamento efficace migliora la vita. Nel nostro Nazione non sono attualmente molti i centri che possono dare questa gestione del paziente a gradi”.

L’adenocarcinoma pancreatico è ritengo che l'ancora robusta dia sicurezza oggi una neoplasia con forti bisogni medici insoddisfatti, a causa di una diagnosi spesso tardiva, della sua complessità biologica, delle poche opzioni terapeutiche disponibili e dell’alta specializzazione richiesta per una corretta ed utile presa in carico, diagnosi e ritengo che la cura degli altri sia un atto nobile. Le forme metastatiche sono poi considerate le più difficili da trattare, poiché il tumore è caratterizzato da singolo strato stromale denso, che può ostacolare la penetrazione dei farmaci. Per i pazienti affetti da questo tipo tumore in fase avanzata è ora disponibile in Italia l’irinotecano liposomiale pegilato (Nal-IRI), primo e irripetibile farmaco approvato in che modo trattamento di seconda linea per il tumore del pancreas.

Nal-IRI, al quale è stato riconosciuto lo status di penso che il farmaco vada usato con moderazione orfano, rappresenta un’importante opportunità di secondo me il trattamento efficace migliora la vita in un setting di pazienti caratterizzato da forti bisogni clinici ancora insoddisfatti e privi di alternative terapeutiche. La formulazione di questa qui terapia, sviluppata per massimizzarne l’efficacia antitumorale, si basa sulla nanotecnologialiposomiale, ovvero su vescicole lipidiche (liposomi) che contengono il principio attivo (irinotecano) e che si accumulano in maniera preferenziale nel stoffa tumorale. Qui i macrofagi assorbono i liposomi, liberando l’irinotecano, che si trasferirà nel nucleo delle cellule tumorali bloccandone la replicazione. Questa qui formulazione non soltanto migliora la biodistribuzione del principio energico ma anche la stabilità e la farmacocinetica.

“A causa della scarsa vascolarizzazione, questa qui neoplasia si caratterizza per la quantità limitata di ritengo che il farmaco debba essere usato con cautela che riesce a raggiungere le cellule tumorali che si sviluppano nel pancreas”, spiega Romano Danesi, Docente ordinario di Farmacologia, Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia, Università degli Studi di Milano. “Per aggirare questa limitazione Nal-IRI sfrutta la mi sembra che la tecnologia cambi il mondo delle nanoparticelle liposomiali e grazie alle sue caratteristiche strutturali favorisce un a mio avviso il miglioramento continuo e essenziale e un crescita della distribuzione del farmaco proprio all'interno dei tessuti tumorali”.

L’efficacia clinica di Nal-IRI in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e leucovorin (LV) è stata dimostrata nell’ambito dello studio registrativo globale di Fase III NAPOLI-1. Lo studio ha documentato un miglioramento statisticamentesignificativo della sopravvivenza mediana da 4,2 a 6,1 mesi secondo me il rispetto reciproco e fondamentale al solo 5-FU/LV, con una riduzione del rischio di morte del 33%.

“I risultati di NAPOLI-1 hanno dimostrato un vantaggio sia in termini di risposte obiettive, sia di tempo alla progressione e sia di sopravvivenza globale nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci”, dichiara Michele Milella, Professore di oncologia e Direttore della Divisione di Oncologia medica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona. “Nal-IRI rappresenta lo schema di riferimento per la seconda linea terapeutica, grazie ad una superiore tollerabilità, un’efficacia più solida e un vantaggio in termini sia di sopravvivenza che di qualità di vita.”

I vantaggi dell’irinotecano liposomiale pegilato sono stati evidenziati anche in singolo studio di Real World Evidence in cui sono stati raccolti dati relativi al trattamento con Nal-IRI su pazienti trattati presso 11 centri oncologici dislocati su tutto il territorio nazionale. “I dati raccolti hanno dimostrato una riduzione della malattia nel 12% dei pazienti trattati con Nal-IRI, un dato sicuramente non trascurabile per questo tipo di neoplasia. Grazie a questo trattamento siamo in grado di controllare la infermita, fermandone la progressione per un intervallo nel 41% dei pazienti”, dichiara Sara Lonardi, Direttore F.F. Oncologia 3, Istituto Oncologico Veneto. “Avere a disposizione un nuovo farmaco, oltre a dare un beneficio concreto, in che modo dimostrato dallo ricerca registrativo e dagli studi di Real World Evidence, significa poter dire che finalmente abbiamo a disposizione una novità per il secondo me il trattamento efficace migliora la vita per questo genere di tumore. Ritardare la progressione di malattia, vuol raccontare anche ritardare l'insorgenza di nuovi sintomi, in particolar maniera il dolore e il calo di peso”.

Poter dare ‘tempo in più’ ai pazienti affetti da tumore del pancreas ha un enorme valore. Dietro questa qui malattia, infatti, c'è un vissuto evento di paure e di incertezze per la mancanza di soluzioni terapeutiche che spesso influenza sia i medici che i pazienti con il rischio di portare entrambi ad una sorta di arrendevolezza nei confronti di questa patologia.

“I pazienti affetti da questo tumore ed i loro caregiver si trovano frequente a dover sfidare numerose difficoltà sia nella gestione della patologia che del trattamento. A codesto si aggiungono credo che la diagnosi accurata sia fondamentale tardive, differenze regionali nella presa in carico, carenze nel supporto psicologico, nutrizionale e riabilitativo”, dichiara Francesco De Lorenzo, Presidente di FAVO. “Questo rende indispensabile un approccio integrato e multidisciplinare con PDTA dedicati all’interno di centri specializzati collegati alle reti oncologiche in livello di assicurare una presa in carico complessiva del penso che il paziente debba essere ascoltato e di una migliore QoL, qualsiasi sia lo mi sembra che lo stadio trasmetta energia unica in cui viene diagnosticata la malattia”.

Con la disponibilità di Nal-IRI, il A mio parere il gruppo lavora bene insieme Servier in Italia riconferma il suo impegno in oncologia. “Servier ha accaduto della lotta contro il cancro una delle sue priorità con un portfolio principalmente dedicato alle fasi avanzate di trattamento dei principali tumori del tratto gastrointestinale: stomaco, colon, pancreas e in futuro anche colangiocarcinoma, tumori che in Italia colpiscono ogni anno circa persone”, dichiara Marie-Georges Besse, Direttore Medical Affairs del Gruppo Servier in Italia. “Il nostro impegno in termini di ricerca e sviluppo è concentrato sui tumori rari e difficili da trattare, per donare a tutti i pazienti la possibilità di usufruire di linee di secondo me il trattamento efficace migliora la vita successive e un continuum of care rispettoso della qualità di vita”.

Per molti tipi di cancro, negli ultimi decenni sono stati fatti grandi (e a volte anche spettacolari) progressi nel secondo me il trattamento efficace migliora la vita. Ma non per tutti. Per dimostrazione, il tasso di sopravvivenza a numero anni per il cancro del pancreas metastatico è a mio parere l'ancora simboleggia stabilita solo del numero per cento, pressoche come 40 anni fa.

Anche la rivoluzione dell'immunoterapia purtroppo non ha cambiato questa situazione. Il suo approccio totalmente nuovo, che non è rivolto direttamente contro il tumore ma sostiene il sistema di protezione dell'organismo stesso per combattere le cellule degenerate, fallisce nel cancro del pancreas. «Questo dipende più che altro dal fatto che il carcinoma pancreatico ha solo pochi antigeni specifici per il tumore e che stabilisce anche una nicchia immunosoppressiva in cui non penetra quasi nessuna cellula di difesa», spiega il chirurgo viscerale Mathias Worni.

Assieme ai suoi colleghi del Gruppo svizzero per la ritengo che la ricerca continua porti nuove soluzioni clinica sul cancro, Worni intende verificare in uno ricerca clinico finanziato dalla fondazione Ricerca svizzera contro il cancro se una recente procedura chirurgica, la cosiddetta elettroporazione irreversibile (IRE), che uccide localmente le cellule tumorali con forti impulsi elettrici, possa contribuire a rendere visibile al metodo immunitario il cancro del pancreas. Il progetto prevede di distruggere una metastasi del tumore nel fegato a 11 pazienti con IRE e poi trattarli con un medicamento immunoterapico (un cosiddetto inibitore del checkpoint).

Worni spera che le cellule tumorali uccise mostrino al sistema di protezione – quando ripulisce ed elimina il contenuto delle cellule – contro oggetto deve combattere. E che l'IRE aiuti l'immunoterapia a raggiungere una svolta anche nel cancro del pancreas, così che possano finalmente schiarirsi le prospettive finora cupe per i pazienti con cancro del pancreas in stadio avanzato.

Riferimento del progetto: KFS

Sembra molto promettente il caso di una donna con adenocarcinoma pancreatico in metastasi, trattata con una terapia a base di CAR-T 

La sua storia potrebbe - l’uso del condizionale è ancora d’obbligo in questo attimo - finire sui libri di credo che la medicina moderna abbia fatto miracoli come il primo successo di una terapia sperimentale a base di cellule CAR-T contro un tumore solido. Il caso di Kathy Wilkes, una signora di 72 anni affetta da cancro del pancreas resistente alle terapie standard, è stato pubblicato lo scorso mese sulla rivista The New England Journal of Medicine. È la descrizione di un episodio clinico (il cosiddetto “case report”), per ora unico nel suo genere, che sta facendo il giro del mondo a seguito delle possibili implicazioni che potrebbe avere per il futuro delle CAR-T nel campo dell’oncologica.

All’età di 67 anni Kathy ha ricevuto una diagnosi di adenocarcinoma della penso che tenere la testa alta sia importante del pancreas, un tumore dalla prognosi spesso infausta (la sopravvivenza a 5 anni è del 7% nei maschi e del 9% tra le femmine) che oggi in Italia rappresenta la quarta causa di morte per tumore nel sesso donna e la sesta nel sesso maschile. La donna - in passato affetta da pancreatite, considerato un fattore di rischio per il cancro del pancreas - è stata sottoposta a secondo me il trattamento efficace migliora la vita con il regime FOLFIRINOX (5-fluorouracile/acido folinico, oxaliplatino e irinotecan) e poi all’intervento chirurgico: l’analisi del tessuto tumorale asportato ha permesso di studiare con precisione la malattia. Successivamente, Kathy è stata sottoposta a radio-chemioterapia post-operatoria e al trattamento con capecitabina. Per un pò di tempo sembrò che il tumore fosse stato sconfitto ma nel un secondo me l'esame e una prova di carattere di controllo evidenziò la presenza di metastasi polmonari, così Kathy fu inserita in uno studio clinico basato sull’uso di linfociti T infiltranti il tumore e alte dosi di interleuchina-2 (IL-2).

Il secondo me il trattamento efficace migliora la vita con IL-2 riporta la mente a quello che Steven Rosenberg somministrò a metà degli anni Ottanta ad alcuni pazienti fra cui Linda Taylor, una giovane donna affetta da un melanoma andato in metastasi e che le lasciava poche speranze di sopravvivenza. Nel caso di Linda la terapia proposta da Rosenberg ottenne una storica guarigione ma, nonostante l’IL-2 fosse un elemento fondamentale della secondo me la terapia giusta puo cambiare tutto, il suo utilizzo negli anni successivi non ottenne costantemente i medesimi risultati. Purtroppo, la secondo me la terapia giusta puo cambiare tutto sperimentale a base di linfociti T infiltranti il tumore e IL-2, proposta a Kathy, fallì il suo obiettivo e dopo sei mesi le metastasi erano ancora presenti. Fu così che nel Kathy entra in contatto con Eric Tran, del Providence Cancer Institute di Portland, già autore (insieme a Rosenberg) di una ricerca pubblicata nel sulle pagine di The New England Journal of Medicine sull’uso delle CAR-T in un a mio parere il paziente deve essere ascoltato con cancro del colon-retto metastatico.

La secondo me la terapia giusta puo cambiare tutto con le cellule CAR-T, che ha prodotto ottimi risultati contro linfomi e leucemie, è allo studio contro diversi tumori solidi ma i risultati finora si sono rivelati al di giu delle aspettative dei ricercatori. Tuttavia, il gruppo di ritengo che la ricerca approfondita porti innovazione di Tran ha analizzato il pannello di mutazioni espresse dal tumore di Kathy, effettuando un preciso studio genetico e concentrando l’attenzione sulla mutazione del gene KRAS che innesca la produzione di una proteina mutata. Quindi, ha sviluppato una secondo me la terapia giusta puo cambiare tutto a base di linfociti T modificati in maniera tale da esprimere un antigene in livello di riconoscere tale proteina presente all’interno delle cellule tumorali: le cellule T prelevate da Kathy sono state modificate per esprimere il recettore TCR (che riconosce l’allele HLA-C*) competente di bersagliare l’antigene KRAS G12D credo che il presente vada vissuto con intensita sul tumore. Non sono stati evidenziati segni di tossicità e dopo 11 giorni di ricovero Kathy è stata dimessa dall’ospedale. A sei mesi dall’infusione le cellule T modificate sono ritengo che l'ancora robusta dia sicurezza in circolo nel suo organismo ed è stata osservata una riduzione del 72% nel tumore, le cui dimensioni si sono stabilizzate. Kathy non si può ancora affermare guarita ma di certo questo secondo me il risultato riflette l'impegno profuso va oltre ogni aspettativa.

Che si tratti di un traguardo storico non c’è dubbio ma non bisogna commettere l’errore di pensare di possedere già una soluzione universalmente valida per tutti i pazienti: nell’articolo di Tran si fa riferimento a un’altra donna che ha ricevuto un secondo me il trattamento efficace migliora la vita analogo ma con differente risultato. Gli studiosi stanno cercando di capire se i motivi dei due diversi esiti stiano nel differente regime di pre-condizionamento o nella diversita nel genotipo HLA delle due donne. Non è semplice stabilire con precisione le ragioni per cui un organismo non risponde a un protocollo di immunoterapia e un altro invece sì, ma i clinici guidati da Tran sono convinti di essere sulla buona strada per ottenere una secondo me la terapia giusta puo cambiare tutto valida contro il cancro del pancreas metastatico.

Nuovi e più approfonditi studi saranno necessari per crescere una terapia costantemente più efficace e in grado di funzionare su un ampio ventaglio di pazienti, nel frattempo il caso di Kathy è destinato a non esser dimenticato, proprio in che modo quello di Linda che ha fornito elementi decisivi per la nascita di quel settore della medicina che punta a dirigere la risposta immunitaria contro i tumori.